ДІАЗЕПАМ (DIAZEPAMUM) Діюча речовина

транквілізатор бензодіазепінового ряду; анксіолітична, седативна, протисудомна, центральна міорелаксуюча дія, підвищує поріг больової чутливості, регулює нейровегетативні реакції; взаємодіє з бензодіазепіновими рецепторами в алостеричному центрі постсинаптичних рецепторів ГАМК в лімбічній системі, таламусі, гіпоталамусі та вставних нейронах бічних рогів спинного мозку; сприяє відкриттю каналів для входу іонів хлору в цитоплазматичній мембрані, спричиняє її гіперполяризацію і гальмування міжнейронної передачі у відповідних відділах ЦНС.

тривожні розлади; м’язові спазми, асоційовані зі спазмами церебральної етіології, м’язові спазми при нейродегенеративних захворюваннях (при травмах хребта, люмбаго, шийному радикуліті); комплексне лікування епілепсії, епілептичний статус,, табл.: безсоння, премедикація при незначних хірургічних втручаннях; р-н д/ін’єк.: алкогольні психози з явищами абстиненції, делірій, правець, премедикація в анестезіології при оперативних втручаннях і складних діагностичних процедурах, еклампсія при вагітності.

дозу визначати індивідуально; внутрішньо р/оs, в/в струйно (1 мл/хв), краплинно або в/м; внутрішньо р/оs – тривалість лікування повинна бути якомога коротшою залежно від показань; тривожні стани: звичайна доза для дорослих – 5мг, МДД – 30мг; безсоння, пов’язане з тривогою у дорослих: по 5-15 мг перед сном не довше 4 тижнів; спастичні стани м’язів: м’язові спазми – 5-15мг/добу у кілька прийомів, спазми церебральної етіології – 5-60мг/добу у кілька прийомів; премедикація: 5-20мг/добу; парентерально – швидкість в/в введення дітям – 0,5мл р-ну протягом 30 сек., разова доза, частота та тривалість застосування встановлюються індивідуально з урахуванням правила «мінімальної достатності», при невідкладних станах вводити в/в, разова доза – 10-20мг залежно від віку та перебігу захворювання; г. тривожно-фобічні та тривожно-депресивні стани: дорослим в/в або в/м по 5-10мг, у разі необхідності повторно ввести в такій самій дозі через 3-4 год.; при алкогольному делірію початкова доза – в/в 10мг , потім 5-10мг через кожні 3-4 год. до зникнення г. симптомів або підтримуюче в/в крап. введення зі швидкістю 2,5-5мг/год, вища разова доза – 30мг, МДД – 70мг; епілептичний статус : дорослим в/в повільно 5-10мг , при необхідності повторювати через кожні 10-15 хв. до досягнення загальної дози 30мг; новонародженим (після 30 днів життя) і дітям віком до 5 років: в/в по 0,2 -0,5мг/кг, при необхідності повторювати через 10-15 хв.; дітям від 5 років – в/в по 1мг/кг, при необхідності повторювати через 10-15 хв., вища разова доза дітям до 5 років – не вище 5мг, від 5 років – 10мг діазепаму; м’язові спазми при нейродегенеративних захворюваннях, травмах хребта: дорослим в/в або в/м 10- 20мг, новонародженим і дітям до 5 років – в/в або в/м 1-2 мг, дітям від 5 років – 5-10мг, у разі необхідності ін’єк. повторювати через 3-4 год. з подальшим переходом на прийом у таблетках, вища разова доза для введення дітям віком до 5 років не вище 5мг, від 5 років – 10мг; правець: в/в, в/м – початкова доза для дорослих 10 мг, потім перейти на в/в крап. введення зі швидкістю 5-15 мг/год; м’язові спазми периферичного походження (люмбаго, шийний радикуліт): в/м, дорослим по 10-20мг 1-2 рази до усунення г. симптомів з переходом на табл.; анестезіологія, хірургія: для премедикації дорослим в/м 10-20мг увечері напередодні операції, в/м або в/в повільно по 5-10мг за 30-60 хв до операції або безпосередньо перед операцією; після операції – в/м 5-10мг; терапевтичні та хірургічні втручання (малі хірургічні операції, вивихи, переломи, діагностичні заходи): дорослим в/в повільно 10-30мг, дітям – 1-2 мг/кг, дозу встановлювати індивідуально: починати з 5мг, потім додатково по 2,5мг, спостерігаючи після кожного введення протягом 30 сек. за реакцією пацієнта, при виникненні птозу введення припинити; еклампсія при вагітності: в/в повільно 5-10мг, при необхідності надалі вводити в/в краплинно до 100мг/добу.

підвищена чутливість до бензодіазепінів або до будь-якого з компонетів ЛЗ; тяжка/чи г. ДН; с-м нічного апное; міастенія gravis; тяжка печінкова та ниркова недостатність; фобії та нав’язливі стани; хр. психози; алкогольна та наркотична залежність (за винятком гострого абстинентного синдрому); р-н д/ін’єк.:г. напад глаукоми (при відкритокутовій формі глаукоми можна застосовувати при одночасному проведені відповідного лікування), г. отруєння алкоголем та седативними ЛЗ; тяжка псевдопаралітична міастенія; виражена хронічна гіперкапнія; закритокутова глаукома; інтоксикація алкоголем, психотропними ЛЗ; шок, кома; г. порфірія; новонароджені та недоношені діти; як монотерапія для лікування пацієнтів з депресією або тривожними станами, пов’язаними з депресією (через можливість розвитку суїцидальної поведінки у таких пацієнтів).

артеріальна гіпотензія, пригнічення кровообігу (після швидкого в/в введення), порушення серцевого ритму, СН, брадикардія, прискорене серцебиття, зупинка серця, ортостатичний колапс; апное, зниження частоти дихання, диспное, пригнічення дихальної системи (після швидкого в/в введення), ДН; неспокій, збудження, дезорієнтація, порушення зору (диплопія, нечіткість зіру), сонливість, м’язова слабкість, зниження швидкості психічних та рухових реакцій, тремор, антероградна амнезія, атаксія, запаморочення, головний біль, каталепсія, астенія, гіпорефлексія, сплутаність свідомості, вертиго, підвищення/ зниження лібідо; фізична і психічна залежність, зниження емоційних реакцій, депресія, порушення мовлення (дизартрія), дратівливість, розлади сну, агресивність, марення, напади люті, нічні кошмари, галюцинації (сексуального характеру), психози, порушення поведінки, делірій, напади судом, схильність до самогубства; фізична залежність, с-м відміни, феномен рикошету, зловживання; нудота, ксеростомія/ надмірне слиновиділення, відрижка, гикавка, запор, втрата апетиту, коліки, сухість у роті, блювання, порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, активності трансаміназ, ЛФ, жовтяниця; нетримання/ затримка сечі (спастична ішурія); АР, гіперемія шкіри, шкірні висипання, свербіж, бронхоспазм, ларингоспазм, анафілактичний шок, реакції підвищеної чутливості, анафілактичні реакції; біль у суглобах; лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, анемія, тромбоцитопенія, порушення морфологічного складу крові, жовтяниця; висипи, алергічний дерматит, кропив’янка; порушення обміну реч-н (метаболічний ацидоз, збільшення величини аніонного проміжку, осмотична гіпертонія); р-н д/ін’єк.: містить спирт бензиловий, може спричинити токсичні та АР у немовлят та дітей віком до 3 років, при швидкому в/в введенні – подразнення судинної стінки, розвиток тромбофлебіту, підвищення активності КФК; в/м введення може спричинити біль, почервоніння, спорадичну чутливість у місці введення; загальні порушення та ураження у місці введення (втома, загальна слабкість, сонливість, в’ялість, запаморочення, головний біль, уповільнене мовлення, сплутаність свідомості, м’язова слабкість, рухова загальмованість, дезорієнтація, атаксія, порушення акомодації, погіршення настрою, зниження уваги, підвищений ризик падінь, переломів, флебіт, флеботромбоз).

Препарати, які містять ДІАЗЕПАМ Фармакологічні властивості Показання ДІАЗЕПАМ Застосування ДІАЗЕПАМ Протипоказання Побічна дія

Диазепекс ® (Diazepeks) Лікарські препарати

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина, колір від прозорого до світло-жовтого із зеленим відтінком.

Фармакотерапевтична група

Анксіолітики. Похідні бензодіазепіну.

Фармакологічні властивості

Діазепам — психотропний препарат класу бензодіазепіну з вираженою заспокійливою, протитривожною, протисудомною та міорелаксуючою дією; йому притаманний також гіпнотичний ефект.

У центральній нервовій системі (ЦНС) діазепам діє на специфічні рецептори бензодіазепіну, які функціонально тісно пов’язані з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) — головного гальмівного медіатора ЦНС, тому в результаті дії діазепаму посилюється гальмівна дія ГАМК на ЦНС.

Діазепам діє на рецептори лімбічної системи та кори головного мозку, проявляючи седативний та анксіолітичний ефекти. Міорелаксуюча та протисудомна дії діазепаму пов’язані з його властивістю зменшувати активність епілептогенних середовищ усіх частин мозку, а також із його гальмівною дією на рефлекси спинного мозку. Діазепам практично не діє на рецептори периферичної вегетативної нервової системи та не викликає екстрапірамідних порушень.

Абсорбція діазепаму залежить від шляху його введення. При внутрішньом’язовому введенні препарат абсорбується повністю, проте не завжди діазепам абсорбується швидше, ніж при пероральному застосуванні.

Рівень зв’язування діазепаму та його метаболітів із білками плазми крові високий (діазепам — 98%). Відомо, що діазепам добре розчиняється у ліпідах. Діазепам та його метаболіти проникають через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, а також проникають у грудне молоко (приблизно 1/10 концентрації в плазмі крові матері).

Діазепам метаболізується, головним чином, у печінці з утворенням фармакологічно активних метаболітів — N-дезметилдіазепаму, темазепаму, оксазепаму.

Виведення діазепаму складається з двох фаз. Перша фаза свідчить про його швидке розподілення в організмі, друга фаза — про тривале виведення, яке триває 1–2 дні.

Період напіввиведення препарату може тривати 2–5 днів, оскільки в організмі циркулює його активний метаболіт — дезметилдіазепам (нордіазепам).

При повторному прийомі діазепаму відмічається накопичення діазепаму та дезметилдіазепаму. До досягнення рівноважного стану може пройти 2 тижні, і концентрація метаболіту може навіть перевищувати рівень діазепаму.

Діазепам і його метаболіти виводяться з організму із сечею, в основному у вигляді кон’югатів.

Кліренс діазепаму становить 20–30 мл/хв.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Період напіввиведення діазепаму та його метаболітів збільшується у новонароджених, людей літнього віку та пацієнтів із захворюваннями печінки. При нирковій недостатності період напіввиведення практично не змінюється.

Внутрішньом’язові ін’єкції можуть спричиняти збільшення активності плазмової креатинфосфокінази при досягненні максимального рівня після 12–24 годин після введення. Це необхідно брати до уваги при диференційній діагностиці інфаркту міокарда.

Абсорбція при внутрішньом’язовому введенні змінна (особливо з сідничних м’язів). Цей метод введення слід застосовувати, якщо пероральне або внутрішньовенне введення неможливе або не рекомендується.

Зв’язок між концентрацією діазепаму та його метаболітів у плазмі крові та терапевтичним ефектом відстуній.

Показання

Стани тривоги та страху або їх симптоми.

Синдром алкогольної абстиненції.

Судоми різної етіології, епілептичний статус, фебрильні судоми.

Препарат застосовують також при премедикації перед хірургічними операціями.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до бензодіазепінів в анамнезі.
• Гострий напад закритокутової глаукоми або відкритокутова глаукома, якщо пацієнт не отримує належної терапії.
• Міастенія gravis.
• Пригнічення дихання, гостра дихальна недостатність.
• Нічне апное.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Інтоксикація лікарськими засобами або психотропними речовинами.
• Інтоксикація алкоголем, гостра інтоксикація речовинами, які пригнічують ЦНС.
• Перші 30 днів життя новонароджених через недостатність функції печінки.
• І та ІІІ триместри вагітності.
• Період годування груддю.

Не призначений для лікування фобій, одержимості та хронічних психозів.

Не можна застосовувати у вигляді монотерапії для лікування депресій або депресії, яка супроводжується тривогою, страхом, оскільки у таких пацієнтів можуть виникнути суїцидальні нахили.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування діазепаму та антигістамінних препаратів центральної дії, антипсихотичних препаратів, міорелаксантів (баклофен, тизанідин), набілону, лофексидину, фенотіазину або похідних барбітурової кислоти, наркотичних засобів, антидепресантів (інгібіторів МАО та ін.), а також циметидину, дисульфіраму та алкогольних напоїв може збільшити седативну дію на ЦНС. Збільшується ризик апное, можлива гіпотензія та слабкість м’язів.

При одночасному застосуванні діазепаму з опіатами може посилюватися пригнічувальний вплив на дихання. При застосуванні з іншими міорелаксантами наслідки непередбачувані, існує ризик зупинки дихання.

При одночасному застосуванні з антигіпертензивними засобами їх гіпотензивна дія посилюється; α-адреноблокатори можуть посилити седативний ефект діазепаму. Пацієнти літнього віку потребують особливого нагляду.

Ізоніазид, ритонавір, ампренавір підвищують концентрацію бензодіазепінів в плазмі крові.

Якщо діазепам внутрішньовенно вводять одночасно з будь-яким наркотичним знеболюючим засобом (наприклад, в стоматології), препарат рекомендується вводити після введення знеболюючого засобу, дозу слід ретельно відкоригувати відповідно до потреб пацієнта.

У фармакокінетичних дослідженнях отримано суперечливі дані про взаємодію діазепаму з протиепілептичними засобами.

Інгібітори ферментів печінки (наприклад, циметидин, флувоксамін, флуоксетин, омепразол) мають здатність знижувати кліренс бензодіазепінів, таким чином посилюючи їх дію. У свою чергу, індуктори ферментів печінки (наприклад, рифампіцин) можуть підвищити кліренс бензодіазепінів.

Є повідомлення про те, що бензодіазепіни впливають на елімінацію фенітоїну.

При одночасному застосуванні з леводопою дія леводопи зменшується.

При одночасному застосуванні з дигоксином діазепам може зменшити його ниркову екскрецію, таким чином підвищуючи токсичність дигоксину.

Ізоніазид, дисульфірам, антигістамінові засоби та контрацептивні засоби, які містять естрогени, посилюють, у той час як рифампіцин послаблює зв’язок діазепаму та десметилдіазепаму з протеїнами плазми крові, таким чином збільшуючи концентрацію фракції незв’язаного діазепаму в плазмі крові.

При одночасному застосуванні з алкоголем можливі патологічні реакції. Патологічний ефект взаємодії діазепаму та алкоголю не залежить від кількості та виду випитого алкоголю.

Алкоголь можна приймати не раніше ніж через 36 годин після застосування діазепаму.

Протигрибкові препарати (кетоконазол) також підвищують концентрацію бензодіазепінів в плазмі крові.

Особливості застосування

Парентерально діазепам не слід застосовувати пацієнтам з органічними змінами мозку (особливо атеросклерозом) або з хронічною легеневою недостатністю. Проте у виняткових випадках або при лікуванні пацієнта в стаціонарі, діазепам можна вводити парентерально у менших дозах. Внутрішньовенно препарат вводять повільно, не перевищуючи швидкість 1 мл (5 мг)/хв. Необхідно уникати потрапляння розчину препарату в артерії або навколосудинний простір. При внутрішньом’язовому введенні препарат слід вводити глибоко у м’яз. До препарату, що знаходиться в шприці або в інфузійній системі, не можна додавати інші розчини або медикаменти! Після внутрішньовенного введення препарат діє швидко, але короткочасно, його не рекомендується застосовувати для підтримувальної терапії.

Слід ретельно зважити доцільність застосування діазепаму пацієнтам з порушеннями дихання і зниженою увагою через небезпеку пригнічення дихання.

Для пацієнтів з хронічною легеневою недостатністю або хронічними захворюваннями печінки може бути необхідне зменшення дози; слід застосовувати з обережністю також при нирковій недостатності, хоча напівперіод елімінації діазепаму не змінюється.

При застосуванні діазепаму можлива амнезія. Зазвичай цей стан з’являється через кілька годин після застосування препарату, тому, щоб зменшити ризик, пацієнтам слід забезпечити 7–8 годинний безперервний сон.

При застосуванні бензодіазепінів можуть виникнути парадоксальні реакції, такі як занепокоєння, збудливість, нервозність, агресивність, параноя, гнів, нічні жахи, галюцинації, психози, неадекватна поведінка та інші негативні поведінкові прояви. При появі цих симптомів застосування препарату слід припинити. Ці симптоми найбільш часто проявляються у дітей і літніх пацієнтів.

При застосуванні бензодіазепінів можливий розвиток залежності. Ризик підвищений у пацієнтів, які тривало застосовують препарат або ж застосовують його у великих дозах, у пацієнтів зі схильністю до надмірного вживання алкоголю і ліків в анамнезі. Якщо виникла фізична залежність від бензодіазепінів, при припиненні терапії виникнуть симптоми відміни. Вони включають головний біль, м’язовий біль, підвищене занепокоєння, напругу, сплутаність свідомості, нервозність. У тяжких випадках можуть з’явитися такі симптоми: втрата почуття реальності, деперсоналізація, оніміння кінцівок, підвищена чутливість до світла, шуму і фізичних контактів, галюцинації або напади епілепсії. У разі припинення тривалої внутрішньовенної терапії необхідне поступове зниження дози.

Слід дотримуватися особливої обережності, застосовуючи ін’єкційну форму діазепаму пацієнтам літнього віку, дуже ослабленим пацієнтам та пацієнтам з кардіореспіраторною недостатністю, оскільки є ризик апное та/або зупинки серця. Одночасне застосування барбітуратів, алкоголю та інших депресантів ЦНС збільшує пригнічувальну дію кардіореспіраторні функції, збільшує ризик апное.

Бензиловий спирт, що міститься в розчині, може завдати непоправної шкоди новонародженим, особливо недоношеним. У таких випадках розчин для ін’єкцій застосовують тільки тоді, коли відсутня терапевтична альтернатива.

При тривалій терапії бажано регулярно перевіряти показники крові та функції печінки.

Бензодіазепіни призначають дітям тільки після ретельної оцінки необхідності їх застосування; тривалість лікування повинна бути мінімальною.

У педіатричній практиці застосовують мінімальні дози, щоб уникнути небезпечних побічних ефектів (апное або тривала сонливість).

Слід з обережністю застосовувати при порфірії.

Не застосовувати діазепам в акушерстві.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних про безпеку застосування препарату під час вагітності. Деякі дослідження свідчать про збільшений вроджений ризик аномалій, який пов’язаний із застосуванням бензодіазепінів в першому триместрі вагітності, тому їх застосування протипоказано. Препарат не можна застосовувати в останньому триместрі вагітності.

Якщо діазепам призначають жінці, вона повинна знати про необхідність консультації з лікарем про припинення застосування препарату у разі планування вагітності або при підозрі на вагітність.

Діазепам виділяється у грудне молоко, тому в період лактації заборонено його застосування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід проінформувати, що діазепам, так як і інші препарати цієї групи, може погіршити здатність пацієнта виконувати завдання, які вимагають особливої вправності. Седативна дія препарату, амнезія, порушена здатність концентруватися та порушені м’язові функції несприятливо впливають на здатність керувати транспортними засобами і обслуговувати механізми. Во время застосування діазепаму слід уникати роботи, пов’язаної з ризиком (робота з технічними пристроями, управління транспортними засобами). У разі недостатнього сну увага ще більше слабшає. Пацієнтів слід проінформувати, що алкоголь може посилити небажані ефекти, тому під час терапії від нього слід відмовитися.

Спосіб застосування та дози

Дозу встановлюють індивідуально залежно від показання до застосування та ступеня тяжкості захворювання.

При внутрішньом’язовому введенні препарат всмоктується повільно. Рекомендована швидкість внутрішньовенного введення становить 0,5–1 мл/хв або 2,5–5 мг/хв.

У разі сильного страху діазепам вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно в дозі до 10 мг, при необхідності повторюючи введення кожні 4 години.

Для забезпечення седативного ефекту перед невеликими хірургічними або медичними процедурами препарат вводять у великі вени по 10–20 мг протягом 2–4 хвилин; для премедикації — внутрішньовенно 100–200 мкг/кг маси тіла.

Для запобігання судомам у дорослих діазепам вводять внутрішньовенно по 10–20 мг зі швидкістю 5 мг/хв. При необхідності ін’єкцію можна повторити через 30–60 хвилин. Інша схема застосування передбачає більш часте введення менших доз або внутрішньом’язове введення.

Дози для дітей при внутрішньовенному або внутрішньом’язовому введенні препарату становлять 200–300 мкг/кг маси тіла або 1 мг на кожний рік життя. Максимальна добова доза для дітей не повинна перевищувати 3 мг/кг.

При м’язових спазмах діазепам вводять внутрішньом’язово або повільно внутрішньовенно по 10 мг кожні 4 години.

Більші дози необхідні для усунення тетанії. У цьому випадку дорослим і дітям препарат призначають внутрішньовенно по 100–300 мкг/кг маси тіла кожні 1–4 години.

При тяжкому синдромі алкогольної абстиненції вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно 10 мг діазепаму, в окремих випадках дозу можна збільшити.

Застосовують дітям з 30 дня життя.

Передозування

Передозування бензодіазепінів зазвичай виражається в пригніченні ЦНС, від сонливості аж до коми. У легких випадках симптоми включають сонливість, сплутаність свідомості, пригнічення рефлексів і апатію. У більш тяжких випадках симптоми можуть включати гіпотонію, артеріальну гіпотензію, пригнічення респіраторної функції, кому (рідко) і смерть (дуже рідко).

Якщо передозування відбулося пероральним шляхом, невідкладно проводять промивання шлунка, стимулювання дихання, введення інфузійних розчинів.

Можливості застосування діалізу обмежені. Лікування симптоматичне, слід контролювати дихання, зміни пульсу та ного тиску. Артеріальну гіпотензію усувають метарамінолом або норепінефрином. Для зменшення пригнічення ЦНС можна застосовувати специфічний антагоніст бензодіазепінових рецепторів — флумазенил. За пацієнтами, яким необхідне таке втручання, слід ретельно спостерігати в умовах лікарні. Слід дотримуватися обережності при застосуванні флумазенілу пацієнтам з епілепсією, яких лікують бензодіазепінами.

Побічні реакції

Найчастіше виникають сонливість, стомлюваність, синдром залежності, а також тромбоз та тромбофлебіт у місці введення. Ці ефекти часто з’являються на початку лікування і впродовж лікування зазвичай зникають.

Нижче побічні реакції приводяться у відповідності до класифікації систем органів, а також за частотою виникнення (MedDRA): дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до

З боку нервової системи: часто — сонливість; рідко — порушення координації, головний біль, запаморочення, тремор, непритомність, вертиго, амнезія, дизартрія, неможливість рухатися.

З боку психіки: рідко — сплутаність свідомості, депресія, нервозність, параноя, пригнічений або збільшений статевий потяг, синдром залежності; парадоксальні реакції (наприклад, гострий стан занепокоєння, жахи, галюцинації, підвищений м’язовий тонус, безсоння або порушення сну, нічні жахи, агресивність, неадекватна поведінка).

З боку травного тракту: рідко — запор, зміна діяльності слинних залоз, посилене слиновиділення.

З боку органів зору: рідко — нечіткість зору, диплопія, ністагм.

З боку серцево-судинної системи: рідко — артеріальна гіпотензія, брадикардія, кардіоваскулярний колапс; дуже рідко – зупинка серця.

З боку сечовидільної системі: рідко — нетримання, затримка сечі.

З боку шкіри: рідко — кропив’янка, висипи.

З боку дихальної системи: рідко — утруднене дихання, апное.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко — жовтяниця.

З боку системи крові: дуже рідко — нейтропенія.

Лабораторні показники: дуже рідко — підвищення активності трансаміназ та лужної фосфатази.

Загальні порушення та реакції в місці введення: часто — підвищена втомлюваність; частота невідома – тромбоз та тромбофлебіт в місці ін’єкції; місцеві болі, еритема, чутливість у місці введення (у випадку внутрішньом’язового введення), гикавка.

Для зменшення ризику виникнення тромбофлебіту і тромбозу вен, для ін’єкції не слід вибирати малі вени. Особливо слід уникати ін’єкції в артерії або навколосудинний простір.

Пацієнти літнього віку та пацієнти з ураженнями функції печінки більш чутливі до вищезазначених несприятливих ефектів. Рекомендується регулярно переглядати терапію та при необхідності переривати застосування якомога швидше.