Спеціальна частина
Серцеві глікозиди (кардіостероїди)

Серцеві глікозиди — велика група глікозидів, похідних циклопентанопергідрофенантрену, які вибірково діють на серцевий м’яз.

Серед природних глікозидів серцеві глікозиди займають особливе місце, оскільки не мають синтетичних аналогів. Рослини, які містять серцеві глікозиди, а також одержані з них препарати, є головними засобами при лікуванні серцево-судинної недостатності.

Характерною ознакою серцевих глікозидів є специфічна дія на серцевий м’яз: у малих дозах вони збільшують його скорочення і поліпшують роботу серця, у великих — навпаки, пригнічують роботу міокарда і кінець кінцем викликають зупинку серця. На центральну нервову систему в малих дозах серцеві глікозиди діють заспокійливо.

З давніх-давен рослини, що містять серцеві глікозиди, використовували для лікування серцевих захворювань. Луківку застосовували як серцевий і сечогінний засіб у Стародавньому Єгипті та Римі. У глибокій давнині народи Африки вживали корінь харгу, або гомфокарпусу, що зветься «корінь узару», при захворюваннях серця. Наперстянка як лікувальний засіб була відома в Англії з XI ст.

Перші досліди з вивчення структури серцевих глікозидів було розпочато в XIX ст. У 1913 р. опубліковано роботу німецького вченого Ванрауса, яка містила відомості про структурні особливості серцевих глікозидів. Далі з’явилися роботи американця Джекобса, швейцарця Чеше, німця Штолля, котрі розширили знання про серцеві глікозиди.

У створенні лікарських засобів із серцевих глікозидів брали участь: Д. Г. Колесников, Я. І. Ходжай, М. А. Ангарська, В. Т. Чорнобай, I. X. Макаревич, М. Ф. Комісаренко (Державний науковий центр лікарських засобів, Харків), Н. К. Абубакіров (Інститут хімії природних речовин АН Узбекистану. Ташкент), І. Т. Кутателадзе, Е. П. Кемертелідзе (Інститут фармакохімії Грузії. Тбілісі), А. Д. Турова (Інститут лікарських рослин Росії. Москва) та ін.

Аглікони серцевих глікозидів є стероїдами, але на відміну від інших сполук цього класу вони мають специфічну просторову орієнтацію молекули. Кільця A/В та С/D у кардіостероїдів знаходяться в цис-положенні. а кільця В/С — у транс-положенні. Таке розташування кілець відрізняє серцеві глікозиди від інших природних стероїдів, в яких кільця С/D займають транс-положення.

Кардіостероїди за хімічною будовою мають бутенолідне п’ятичленне ненасичене лактонне кільце, або кумалінове — двічі ненасичене шестичленне лактонне кільце. Саме наявність лактонного кільця обумовлює серцеву дію. Відсутність, розрив або ізомеризація лактонного кільця веде до втрати фізіологічної активності. Серцеві глікозиди за характером бічного ланцюга у С-17 поділяються на дві групи:

карденоліди (група наперстянки, строфанта) мають у С-17 ненасичене п’ятичленне лактонне кільце;

буфадієноліди (група морозника, луківки) мають у С-17 шестичленне ненасичене кільце з двома подвійними зв’язками.

Більш поширені карденоліди, які зустрічаються тільки в рослинах. Буфадієноліди зустрічаються як у рослинних, так і у тваринних організмах.

Лактонне кільце в карденолідах може знаходитися в а (17ßH)- або ß (17аН)-положеннях. (Замісники, що знаходяться над загальною площиною кільцевої системи, позначаються ß, а під — а.) У природі в більшості випадків зустрічаються карденоліди з розташуванням лактонного кільця в 17ß-пoлoженнi, проте в деяких рослинах знайдені карденоліди з 17а-розташуванням лактонного кільця. За конфігурацією сполучення кілець A/В карденоліди і буфадієноліди поділяють на два ряди:

ряд холестану (транс-А/В ряд, або 5а-ряд). до якого відноситься узаригенін;

ряд копростану (цис-А/В ряд. або 5ß-ряд), до якого відноситься дигітоксигенін.

За стереохімією стероїдного ядра буфадієноліди однакові з карденолідами. Поряд зі вказаними вище замісниками та місцями їх приєднання деякі буфадієноліди мають гідроксильну групу у С-8 та ацетилгідроксильну групу у С-6.

За класифікацією, запропонованою Баумгартеном, серцеві глікозиди в залежності від замісників у С-10 (С-19)-положенні поділяють на три групи: з альдегідною групою, зі спиртовим та з метильним радикалом.

Крім того, у положенні С-13 завжди знаходиться метильна група, гідроксили — у С-3 та С-14, рідше у С-5, С-11, С-12. С-18. Гідроксильна група у С-16 часто етерифікується мурашиною (гіпоксигенін). оцтовою (олеандрогенін) та ізовалеріановою (адигенін) кислотами. Епоксидні групи зустрічаються в положеннях С₇ — С₈ (тангеногенін), С₈ — С₁₄ (адиреригенін), С₁₁ — С₁₂ (цербертигенін) і мають ß-конфігурацію. Карденолідів з подвійним зв’язком у молекулі небагато, наприклад канаригенін. гірканогенін.

Вуглеводну частину серцевих глікозидів найчастіше утворюють D-глюкоза, D-фруктоза та D-ксилоза. Специфічними для кардіостероїдів є 2,6 дезоксисахара — D-дигітоксоза, D-цимароза, D-олеандроза, D-дигіталоза та ін.

За розміром окисного циклу вуглеводи є піранозидами. Відомий поки що один фуранозид, який входить до складу скорпіозиду.

Вважають, що обидва типи кардіостероїдів утворюються з ß-сітостерину за рахунок зміни структури бічного ланцюга у С-17.

У світовій флорі з 434 родин квіткових рослин кардіотонічні глікозиди знайдено у 14 родинах і 34 родах, до яких належать близько 300 видів. Більшість з них синтезують глікозиди, містять карденоліди. Тільки в рослинах родин Alliaceae, Hyacinthaceae, Liliaceae, Iridaceae та Meliaceae ідентифіковані буфадієноліди. Крім рослин, буфадієноліди цис-A/B ряду (латин, bufo — жаба) знайдені в отруйних виділеннях шкірних залоз жаб.

У 1978 р. Є. Рейхштейн із співробітниками знайшли в деяких комах, які паразитують на африканських видах ваточника (Asclepias), карденоліди цис-A/В ряду. Ці комахи самі не виробляють отруйні речовини, але, поїдаючи рослини, які містять серцеві глікозиди, накопичують їх для захисту від ворогів.

Наявність серцевих глікозидів виявлено у таких родинах і родах: Scrophulariaceae (Digitalis), Convallariaceae, Hyacianthaceae (Ornithogalum, Scilla, Bowiea), Apocynaceae (Strophanthus, Nerium), Ranunculaceae (Adonis, Helleborus), Brassicaceae (Erysimum), Fabaceae (Coronilla), Asclepiadaceae (Asclepias, Periploca), Moraceae та ін.

Локалізуються вони в різних органах рослини — насінні, листі, стеблах, кореневищі, коренях, корі та ін. Вміст їх змінюється відповідно до еколого-географічних умов, вегетаційного періоду, стану рослини (свіжа або висушена) тощо.

Серцеві глікозиди — безбарвні або білі кристалічні, рідше аморфні речовини без запаху, гіркі на смак, мають певну температуру топлення (100-270 °С), оптично активні, багато з них флуоресціюють в УФ-світлі. Більшість малорозчинна у воді, добре розчиняється у водних розчинах метилового та етилового спиртів. Глікозиди з довгим вуглеводним ланцюгом краще розчиняються у воді та водних розчинах спиртів, а аглікони — в органічних розчинниках.

Серцеві глікозиди схильні до гідролізу. Він може бути кислотним та ферментативним. У лужному середовищі йде деструкція агліконової частини молекули (розмикання лактонного угрупування), що призводить до втрати кардіотонічної дії.

Сахара карденолідних глікозидів є специфічними: вони не відщеплюються глікозидазами, виняток становлять лише ферменти виноградного равлика. D-Глюкофуранозиди стійкі до ферментативного розщеплення на відміну від D-глюкопіранозидів; швидкість гідролізу залежить від структури аглікону.

На стійкість глікозидного зв’язку при кислотному гідролізі впливає розмір окисного циклу сахару. Фуранозиди гідролізуються значно швидше, аніж піранозиди Глікозиди 2-дезоксисахарів менш стійкі до гідро-порівняно з глікозидами звичайних сахарів.

Методи виділення і дослідження

Екстракція. Методи виділення серцевих глікозидів із рослин мають більш як 100-річну історію і досі удосконалюються. Сучасна схема екстракції така: подрібнення сировини, знежирення її бензином або петролейним ефіром, екстракція 30-70 % етанолом. згущення екстракту, переведення глікозидів у водний або водно-спиртовий розчин; висадження смол і хлорофілу; екстракція глікозидів органічними розчинниками, що не змішуються з водою; випарювання; очищення водно-спиртового розчину ацетатом свинцю або гідроксидом алюмінію; витягування глікозидів із водного розчину органічними розчинниками різної полярності (діетиловий ефір, хлороформ, суміш хлороформу-етанолу 3:1 — 2:1); хроматографічне розділення та кристалізація. Процес багатостадійний, але виправдовує себе якістю очищення серцевих глікозидів від численних супутніх сполук.

Ідентифікація. Для визначення серцевих глікозидів частіш за все використовують три групи кольорових реакцій: на стероїдне ядро, лактонне кільце, вуглеводний компонент.

Стероїдне ядро. Використовують реакцію Лібермана — Бурхарда. З реактивом Чугаєва (хлорид цинку і ацетилхлорид в оцтовій кислоті) утворюється рожеве забарвлення з максимумом поглинання 562 нм. Карденоліди, які містять дієнову групу або здатні її утворювати під впливом трихлороцтової кислоти, дають позитивну реакцію Розенхейма. Стероїдна структура може бути доведена кольоровими реакціями із сірчаною і фосфорною кислотами.

Бутенолідне кільце. Проводять реакції з ароматичними нітро-похідними в лужному середовищі: реакції Легаля (з натрію нітро-прусидом), Раймонда (з м-динітробензолом). Кедде (з 3.5-динітробензойною кислотою). На кумалінове кільце специфічних реакцій не знайдено. Для ідентифікації буфадієнолідів знімають УФ-спектр, де вони мають характерну смугу поглинання при λ-300 нм.

Дезоксисахара виявляють реакцією Келлера — Кіліані. Реакція позитивна, якщо в препараті або витяжці з рослинної сировини 2-дезоксисахар знаходиться у вільному стані або займає кінцеве положення у молекулі глікозиду. Вільні 2-дезоксисахара з нітро-фенілгідразином і лугом утворюють блакитне забарвлення. Виявляють 2-дезоксисахара й на папері зі спиртовим розчином n-диметиламінобензальдегіду і фосфорною кислотою.

В аналізі серцевих глікозидів використовують УФ-, ІЧ-, МАС-, та ЯМР-спектроскопію. Так. УФ-спектроскопія дозволяє встановити вид лактонного кільця, наявність подвійних зв’язків у стероїді, виявити наявність та положення замісників у ньому.

Кількісне визначення. Всі методи кількісної оцінки серцевих глікозидів можна поділити на дві групи: біологічні та фізико-хімічні.

Біологічні методи. Біологічну активність серцевих глікозидів визначають на лабораторних тваринах: котах, жабах, голубах. Її порівнюють із активністю стандартних зразків і виражають в одиницях дії (котячих, жаб’ячих та голубиних).

Стандартними зразками при дослідженні сировини є спеціально виготовлені спиртові екстракти, які містять суміш глікозидів і очищені від супутніх речовин.

За одиницю дії (1 КОД. 1 ЖОД. 1 ГОД) прийнята найменша кількість досліджуваного об’єкта (1 мг речовини або 1 мл витягу з рослини), яка викликає систолічне зупинення серця у тварин протягом 1 год.

Використовують жаб трав’яних, озерних та ставкових, переважно самців, масою 25-40 г. Котів беруть обох статей, здорових, масою 2,5—3.5 кг. Біологічний метод стандартизації складний, трудомісткий. не завжди доступний, має дуже малу точність (від 10 до 25 %), але є незамінним при аналізі галенових препаратів та рослинної сировини. Фармакопея вимагає перевіряти біологічну активність листя наперстянки та препаратів з неї, препаратів наперстянки шерстистої; трави горицвіту та препаратів з неї; трави, листя, квіток конвалії, препаратів, складних лікарських форм, до складу яких входить настойка конвалії; насіння строфанту та препаратів з нього; трави, насіння жовтушника сивіючого та препаратів з них.

Фізико-хімічні методи. Титриметричний метод застосовують для серцевих глікозидів, які мають карбонільну групу. При взаємодії гідроксиламіну хлориду з карбонільною групою виділяється хлористоводнева кислота, яка зв’язується діетиламіном, а надлишок останнього титрується розчином хлорної кислоти в метанолі. Цей метод об’ємного титрування серцевих глікозидів був запропонований М. О. Казаріновим та Н. П. Дзюбою (ДНЦЛЗ, Харків).

Полярографічний метод грунтується на здатності карденолідів і буфадієнолідів відновлюватися на ртутно-крапельному електроді.

Спектрофотометричний та колориметричний методи основані на визначенні оптичної густини розчинів серцевих глікозидів з різними хромогенними реагентами.

Комбіновані методи полягають у тому, що спочатку серцеві глікозиди поділяють хроматографічно (паперова, тонкошарова або колонкова хроматографія) з наступним спектрофотометричним або колориметричним визначенням їх.

Сушіння та зберігання рослинної сировини, що містить кардіостероїди

Ще в 30-х рр. швейцарський вчений А. Шталь висунув гіпотезу про те, що серцеві глікозиди знаходяться в рослинах у вигляді складніших сполук, аніж ті, які взагалі вилучають. Вважалося, що ферменти під час сушіння, зберігання і виділення глікозидів з рослинної сировини відщеплюють від первинних сполук (генуїнних глікозидів) сахара, які перетворюються на менш складні речовини, біологічна дія яких слабкіша, ніж у нативних глікозидів. Тож рослинну сировину, яка містить глікозиди, сушили швидко при температурі 50-60 °С, щоб звести до мінімуму дію ферментів.

Пізніше, в 60-70-х рр., дослідження Н. К. Абубакірова, Г. П. Генкіна та інших довели, що вміст К-строфантину-ß у свіжих коренях кендиря та траві горицвіту менший, аніж вміст його в тій самій сировині, але при повільному сушінні. Вони зробили висновок, що при повільному сушінні відбувається синтез К-строфантину-ß з цимарину. Це знайшло підтвердження в подальших роботах, які довели, що під час повільного сушіння листків наперстянки шеретистої різко (на 50-80 %) збільшується вміст нативних ланатозидів А, В, С.

У зв’язку з високою токсичністю кардіотонічних речовин лікарську рослинну сировину та препарати, які містять їх, слід зберігати з обережністю (за списком Б), окремо від іншої сировини, в сухому, захищеному від прямих сонячних променів місці. Один раз на рік сировину і препарати стандартизують. На етикетках повинні бути вказані: дата аналізу і кількість одиниць дії в 1 г сировини. Чисті глікозиди зберігають за списком А.

Біологічна дія та застосування

Виявлено, що характер та механізм дії різних серцевих глікозидів на серцево-судинну систему взагалі однаковий, але кожному з них властиві й деякі особливості: сила, тривалість та швидкість прояву дії, кумуляція та ін.

Кардіотонічний ефект розвивається внаслідок прямої дії на міокард. Кардіостероїди змінюють всі його функції:

підвищують скорочення серця (позитивна інотропна дія);

посилюють тонус міокарда (позитивна тонотропна дія);

зменшують частоту серцевих скорочень (негативна хронотроп- на дія);

погіршують провідність міокарда (негативна дромотропна дія);

посилюють збудливість міокарда (позитивна батмотропна дія).

У діапазоні терапевтичних доз виникають лише перші три ефекти. Саме вони зумовлюють клінічну цінність серцевих глікозидів. У той же час два останні ефекти містять ознаки передозування, вказують на токсичну дію глікозидів на міокард. Крім кардіотонічної дії, серцеві глікозиди мають цитостатичний ефект, сприятливо впливають на центральну нервову систему.

Препарати серцевих глікозидів призначають хворим на хронічну серцеву недостатність з порушенням кровообігу.

Зв’язок між хімічною будовою і фармакологічною дією серцевих глікозидів

Різноманітність дії (терапевтичної і токсичної) стероїдних лактонів зумовлена декількома особливостями їх будови. По-перше значення має природа лактонного кільця у С-17, далі — наявність замісників, подвійних зв’язків, природа вуглеводного компонента, стереохімічні особливості молекули.

У медицині знайшли застосування серцеві глікозиди 12 агліконів. Шість із них (гітоксигенін, дигітоксигенін, дигоксигенін, дигінатигенія, олеандрогенін й периплогенін) у С-10 містять метальний радикал, що зумовлює кумулятивний ефект. Два аглікони — строфантидол та уабагенін у С-10 мають метоксильну групу; чотири аглікони — альдегідну групу (адонітоксигенін, строфанти- дин, канногенін та геллебрігенін). Глікозиди з карбоксильною групою у С-10 положенні втрачають кардіотонічну дію.

Зміна орієнтації лактонного кільця з 17ß- на 17а-конфігурацію, відновлення його подвійного зв’язку або утворення ізокарденолідів призводить до різкого зниження кардіотонічної активності.

Суттєвий вплив на біологічну активність має конформація стероїдного ядра, кількість, природа та положення замісників у ньому. Глікозиди з цис-сполученням кілець А і В активніші, ніж трансформи. Гідроксильна група у С-11а і C-12ß положеннях підвищує біологічну активність, а у C-7ß- або C-16ß-пoлoжeнняx — знижує її.

Порівняння ряду глікозидів з однаковим агліконом і різними сахарами доводить, що природа вуглеводного залишку суттєво впливає на біологічну активність. Глікозиди з сахарним залишком L-ряду значно активніші за глікозиди із залишком D-ряду. Біологічна активність агліконів буфадієнолідного ряду вища, але дія їх короткочасніша. Монозиди буфадієнолідів менш активні, ніж карденолідів, а біозиди, навпаки, активніші у буфадієнолідів.

Найбільшу кардіотонічну активність мають серцеві глікозиди. які конформаційно найменш стабільні. Кардіостероіди з транс-конфігурацією кілець A/В у 3.3 раза менш активні за глікозиди, що мають цис-конфігу рацію. І навпаки, у разі цис-конфігурації С/D кілець серцевих глікозидів активність їх значно вища, ніж при транс-конфігурації.

Малоактивні карденоліди і буфадієноліди, які у структурі містять карбоксильні групи. Активність кардіостероїдних агліконів залежить від ступеня їх полярності: чим вищий ступінь полярності, тим вища активність. Підвищує активність і знижує кумуляцію альдегідна група при С-10.

Відомості про препарати серцевих глікозидів наведені в табл. 15 Додатків.

Серцеві глікозиди – види, показання та протипоказання

Поліпшення роботи серця може коригуватися прийомом серцевих глікозидів. Ці препарати здатні збільшити серцевий викид, але при цьому є ризик виникнення серйозних побічних ефектів. Тому перед прийомом препаратів з цієї фармакологічної групи бажано ознайомитися з їх механізмом дії і можливої ​​токсичністю.

Серцеві глікозиди (СГ) є клас органічних сполук, які збільшують серцевий викид і зменшують швидкість скорочень міокарда. Основний вплив направлено на клітинний натрій-калієвої АТФ-азний насос. Медичне призначення – це лікування серцевої недостатності та серцевої аритмії. Відносна токсичність СГ не дозволяє їх широко використовувати.

Стародавні єгиптяни і римляни спочатку використовували рослини, що містять серцеві глікозиди, як лікарські засоби для допомоги при серцевих захворюваннях. Токсичність від трав’яних серцевихглікозидів була добре відома до 1785 року коли Вільям Уайтінг опублікував свою класичну роботу, що описує терапевтичне використання і токсичність наперстянки D purpurea. [1 – Bessen HA. Therapeutic and toxic effects of digitalis: William Withering, 1785. J Emerg Med. 1986; 4 (3): 243-8]

Серцеві глікозиди, найбільш часто зустрічаються в якості вторинних метаболітів у кількох рослин, таких як наперстянка, мають різноманітний біохімічний ефект щодо функції серцевих клітин. В результаті нещодавно проведених досліджень СГ також були запропоновані для комплексного лікування ракових захворювань.

Відео: Базова фармакологія кардіотонічних засобів

Загальна структура

Загальна структура серцевихглікозидів складається з стероїдної молекули, приєднаної до цукру (глікозиди) і R-групи. Стероїдні ядро ​​складається з п’яти конденсованих кілець, до яких можуть бути приєднані інші функціональні групи, такі як метил, гідроксил і альдегідні групи, що впливають на біологічну активність всієї молекули.

Серцеві глікозиди варіюють в групах, прикріплених на обох кінцях стероїду. Зокрема, різні цукрові групи, з прикріпленим на кінці стероїдів цукру, можуть змінювати розчинність і кінетику молекули; проте ЛАКТОН фрагмент на кінці R-групи необхідний тільки для виконання структурної функції.

Структура кільця, приєднаного до R-кінця молекули, дозволяє класифікувати серцеві глікозиди на два класи:

Карденоліди відрізняються від буфадієноліди наявністю “еноліда”, пятичленного кільця з одним подвійним зв’язком на кінці лактона. З іншого боку, буфадієноліди містять “діенолід” – шестичленное кільце з двома подвійними зв’язками на кінці лактона.

Хоча з’єднання обох груп можуть застосовуватися для впливу на серцевий викид серця, карденоліди частіше використовуються в медицині. Це в основному пов’язано з доступністю сировинного матеріалу, з якого вони виробляються.

Класифікація

Серцеві глікозиди можуть бути більш конкретно класифіковані на основі рослин, з якого вони виробляються. Подібний розподіл представлено в списку нижче. Наприклад, карденоліди були в основному отримані з рослин наперстянки Digitalis purpurea і Digitalis lanata, тоді як буфадієноліди походять з отрути очеретяної жаби Bufo marinus. З назви рептилії вони отримують частину свого медичного визначення. Нижче наведено повний список рослин, з яких можуть бути отримані серцеві глікозиди.

Рослини, з яких отримують карденоліди:

• Конвалія звичайна або Convallaria majalis (рослина): конваллотоксін.
• Анчар або Antiaris toxicaria (вічнозелені дерева і чагарники): антіарін.
• Строфант Комбе або Strophanthus kombe (Strophanthus vine): оуабаін (g-строфантин) та інші Строфантину.
• Наперстянка Ланаті і наперстянка пурпурова або Digitalis lanata і Digitalis purpurea: дігоксин, дигітоксин.
• Олеандр звичайний або Nerium oleander: олеандрін.
• Ваточник або Asclepias: олеандрін.
• Горицвіт весняний або Adonis vernalis: адонітоксин
• Каланхое Дегремона або Kalanchoe daigremontiana і інші види каланхое.
• Собача кропива або Leonurus cardiaca: сцілларенін.
• Морський лук або Drimia maritima: просцілларідін A.

Організми, з яких отримують буфадієноліди:

Механізм дії

1. Серцеві глікозиди пригнічують дію натрієво-калієвого насоса в кардіоміоцітарной сарколеми. Таким чином, вони збільшують внутрішньоклітинну концентрацію натрію і кальцію, тим самим надаючи позитивний інотропний ефект, збільшуючи силу скорочень. Вплив на судини і серце виявляється пряме і непряме, при цьому контроль проводиться симпатичної і парасимпатичної нервової системою.
2. Серцеві глікозиди впливають на парасимпатичну систему, активуючи її. Стимуляція блукаючого нерва надає супрессивное дію на синусовий вузол і атрио-вентрікулярний вузол (негативний дромотропний ефект), за рахунок чого знижується серцевий ритм (негативний хронотропний ефект). Непрямий ефект активації блукаючого нерва також приводить до зменшення скоротливості міокарда передсердь, скорочення рефрактерного періоду і прискоренню провідності імпульсів в передсердях. Глікозиди збільшують скоротність передсердної м’яза, продовжуючи рефрактерний період і сприяючи провідності імпульсів. Крім того, СГ збільшують автоматику передсердь.
3. Збільшення секреції норадреналіну скорочує період рефракції волокон Пуркіньє і збільшує їх автоматизм. Таке ж пряму дію на волокна Пуркіньє надають глікозиди. Ефект норадреналіну і глікозидів на м’язи шлуночка однаковий – збільшується скоротність серця, скорочується період рефракції м’язових волокон і збільшується автоматизм серцевого м’яза.
4. Серцеві глікозиди підвищують чутливість барорецепторів.
5. Серцеві глікозиди зменшують активність симпатичної нервової системи, знижуючи опір периферичних артеріол. Прямий ефект глікозидів протилежний і збільшує опір.

Передбачуваний механізм дії СГ, де а-в – етапи їх дії; мінус – гальмівну дію; (↑) – підвищення змісту іонів; (↓) – зниження вмісту іонів.

Фармакокінетика

Дигоксин і дигитоксин можуть бути призначені для прийому у вигляді таблеток. Дигоксин виводиться через нирки з періодом напіврозпаду 1,5 дня, а дигитоксин головним чином печінкою і жовчю з подальшим виведенням через кишечник (ентерогепатичну кровообіг), що обумовлює період напіврозпаду в 7 днів. Тому, зважаючи на потенційну токсичність, дігоксин зазвичай найбільш прийнятний.

Дигоксин не повинен використовуватися при нирковій недостатності, в той час як дигітоксин протипоказаний тільки при комбінованої печінкової і ниркової недостатності.

Строфантин вводиться внутрішньовенно через погану абсорбції в кишечнику, але в даний час не має клінічної / терапевтичної значимості. Він також виводиться через нирки. Тривалий період напіврозпаду призводить до того, що для насичення потрібно більш висока початкова доза, ніж подальша щоденна підтримуюча доза.

Фармакокінетичніпараметри

Примітка: LD50 KG = смертельна доза, для кішки, внутрішньовенна.

Оскільки на активність серцевих глікозидів можуть впливати багато наркотичні речовини, коливання концентрації електроліту, також вони мають лише обмежений терапевтичний діапазон, їх використання повинно проводитися в індивідуальних дозах при ретельному контролі формули крові. Це відноситься, зокрема, до гликозидам наперстянки (дигоксину, дигітоксину), в яких терапевтична і токсична області іноді можуть перекриватися.

клінічне значення

Серцеві глікозиди довгий час були основним засобом лікування застійної серцевої недостатності та серцевої аритмії. Це пов’язано з впливом цих захворювань на силу скорочення міокарда при одночасному зниженні частоти серцевих скорочень.

Серцева недостатність характеризується неможливістю прокачати достатній обсяг крові для підтримки організму. Це може бути пов’язано зі зменшенням обсягу крові або зниженням скорочувальної сили міокарда. Лікування цього стану фокусується на зниженні артеріального тиску, щоб серцю не потрібно було прикладати багато сил для прокачування необхідної кількості крові. Також може бути безпосередньо збільшена сократительная сила серця, що дозволяє йому подолати виниклу навантаження.

Серцеві глікозиди, такі як дигоксин і дигитоксин, допомагають підвищити скоротливі можливості серця через їх позитивної інотропної активності.

Серцева аритмія – це зміна частоти серцевих скорочень в бік збільшення (тахікардії) або уповільнення (брадикардія). Тактика лікування цього стану спрямована в першу чергу на усунення тахікардії або фібриляції передсердь за рахунок уповільнення серцевого ритму, як це роблять серцеві глікозиди.

Все ж через питання токсичності та дозування серцеві глікозиди були замінені синтетичними препаратами, такими як інгібітори АПФ і бета-блокатори. Вони більше не використовуються в якості первинної медичної допомоги при аритмії і серцевої недостатності. Однак, в залежності від тяжкості стану, вони все ще можуть призначатися в поєднанні з іншими видами препаратів.

Показання та протипоказання

• Хронічна серцева недостатність з мерехтінням або тріпотінням передсердь і швидким шлуночкових ритмом (препарат вибору).
• Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом, III класом за класифікацією NYHA.
• Пацієнти з серцевою недостатність відповідно II класу NYHA з синусовим ритмом, у яких покращився стан і вони перейшли на більш низький клас NYHA після лікування глікозидами.

Протипоказання

• Аритмії з брадикардією.
• Атріовентрикулярна блокади II і III ступеня.
• Синдром слабкості синусового вузла.
• Шлуночковатахікардія.
• WPW-синдром.
• Гострий інфаркт міокарда.
• Гіпертрофічна кардіоміопатія.
• Синдром каротидного синуса.
• Амілоїдоз серця.

Токсичність серцевихглікозидів

Серцеві глікозиди найчастіше використовуються з лікувальною метою, але при цьому їх токсичність широко визнана. Наприклад, американські токсикологічні центри повідомили про 2 632 випадках, пов’язаних з токсичністю дигоксину, і 17 випадків смерті від дигоксину в 2008 році. [1 – Bronstein, Alvin C .; Spyker, Daniel OiA .; Cantilena, Louis R .; Green, Jody L .; Rumack, Barry H .; Giffin, Sandra L. (2009-12-01). “2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers ‘National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report”. Clinical Toxicology. 47 (10): 911-1084]

Серцеві глікозиди впливають на серцево-судинну, нервову і шлунково-кишкову системи, тому вони можуть використовуватися для визначення ефектів токсичності. Вплив цих сполук на серцево-судинну систему може стати приводом для занепокоєння, оскільки вони безпосередньо впливають на функцію серця за допомогою надання инотропного і хронотропної ефекту.

• Завдяки инотропной активності надмірна доза серцевого глікозиду призводить до збільшення серцевих скорочень, оскільки кальцій вивільняється з серцево-м’язових клітин.
• Токсичність також призводить до змін серцевої хронотропной активності, що викликає множинні види аритмії і потенційно смертельної шлуночкової тахікардії. Ці аритмії є наслідком припливу натрію і зниження порогу спокою мембранного потенціалу в клітинах серцевого м’яза. Коли вони виходять за межі вузької дозування, характерною для кожного серцевого глікозиду, ці сполуки можуть швидко стати небезпечними.

Загалом, прийом серцевих глікозидів може перешкодити фундаментальним процесам, які регулюють мембранний потенціал. СГ токсичні для серця, головного мозку і кишечника в дозах, які можуть бути дуже швидко досягнуто.

З боку серця найбільш поширеним побічним ефектом є передчасне скорочення шлуночків.

Симптоми глікозидної інтоксикації

Хоча гостра і хронічна токсичність через неправильне прийому серцевих глікозидів трактується однаково, їх некардіологіческіе (внесердечние) клінічні прояви розрізняються.

При гострій інтоксикації симптоми зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин до декількох годин, є неспецифічними і включають нудоту, блювоту і біль в животі.

Неврологічні симптоми – часто неспецифічні і включають слабкість і змінений психічний статус (наприклад, дезорієнтація, сплутаність свідомості, летаргія).

При хронічній інтоксикації ознаки досить оманливі, що ускладнює діагностику. Симптоми гликозидной токсичності неспецифічні і включають наступне:

• Анорексія.
• Нудота.
• Блювота.
• Пронос.
• Біль в животі
• Втрата ваги.

Неврологічні симптоми включають наступне:

• Розгубленість.
• Сонливість.
• Дезорієнтація.
• Стан марення.
• Головний біль.
• Галюцинації.

Візуальні порушення проявляються наступним чином:

• Світлобоязнь.
• Нечітке зір.
• Скотоми.
• Зниження гостроти зору.
• Аберації кольорового зору (наприклад, хромопсія, ксантопсія).

Кардіологічні симптоми схожі як при гострій, так і при хронічної токсичності і включають наступне:

Об’єктивні ознаки

В ході фізичного обстеження основна увага приділяється серцево-судинної, неврологічної і травної систем. За життєво важливим ознаками спостерігається брадикардія або тахікардія. При відсутності прийому всередину алкоголю та інших ліків, впливу навколишнього середовища, розлади щитовидної залози або основний інфекції хворий зазвичай є нормотерміческім (температура не підвищена).

Результати об’єктивного обстеження по конкретним системам полягають в наступному:

• Легкі. Найчастіше патологічні зміни відсутні, хоча можуть бути зареєстровані хрипи.
• Серце – брадиаритмия або тахіаритмія можуть виникати, як правило, на тлі підвищеного автоматизму і зниженою провідності; імпульси можуть бути слабкими, іноді нерегулярними.
• Живіт – черевна стінка, як правило, м’яка; може спостерігатися блювота і діарея; блювота може містити рослинні компоненти.
• Шкіра – може бути блідою, з підвищеним потовиділенням і прохолодною.
• Неврологічні прояви зазвичай нефокальние, при цьому зрачковие рефлекси, частіше за все, не порушені. В аномальних випадках можуть визначатися такі симптоми глікозидної інтоксикації:
  • Змінений рівень свідомості.
  • М’язова гіпотонія.
  • Гіпорефлексія.
  • Дизартрія.
  • Атаксія.
  • Горизонтальний ністагм.
  • Загальні судоми.

  У рідкісних випадках симптоми настільки незначні, що через якийсь час проходять самостійно.

  На електрокардіограмі можуть бути характерні для дигиталисной інтоксикації зміни:

  1. Зубець Т двофазний або асиметричний негативний.
  2. Сегмент RS-T зміщується нижче ізолінії і приймає коритоподібного форму.
  3. Екстрасистолія або тахікардія шлуночків, мерехтіння шлуночків або суправентрикулярна тахікардія.
  4. Синусова брадикардія.
  5. Блокада АВ-вузла або уповільнення провідності через АВ-вузол.

  Прогноз і ускладнення

  Щороку повідомляється про тисячі смертей через прийом серцевих глікозидів, тому частота смертельно хворих пацієнтів становить від 5% до 10%. Ці показники можуть бути значно вище в країнах або спільнотах, де часто вживаються народні або лікарські трави, які мають в своєму складі серцеві глікозиди.

  Статистика глікозидної інтоксикації по віковим групам

  Дані Американської асоціації центрів боротьби з отрутами (AAЦБЯ) за 2015 року показують наступні вікові розлади через вплив серцевий глікозидів:

  • Немовлята і діти до 6 років – 57%.
  • Діти у віці від 6 до 19 років – 18%.
  • Пацієнти старше 19 років – 22%.

  Вживання без таємних намірів рослин, що містять СГ, рідко призводить до смерті. Однак інші рослини, що викликають розвиток подібного синдрому серцевої токсичності (наприклад, аконіт), призводять до смерті після свого вживання. Летальні результати найчастіше пов’язані з важкими формами аритмії і рефрактерної гиперкалиемией. Виразність гіперкаліємії пророкує загальний результат і тяжкість ускладнень.

  Ускладнення токсичності при використанні рослинного серцевого глікозиду є вторинними по відношенню до порушення тканинної перфузії, викликаної гіпотензією, лихоманкою. Найчастіше виникає:

  • Напади гіпоксемії.
  • Ішемічний інсульт.
  • Ішемія міокарда.
  • Енцефалопатії.
  • Гострий трубчастий некроз.

  Смертність / захворюваність

  Фактори, що сприяють підвищенню захворюваності та смертності, схожі з чинниками, що впливають на пацієнтів з отруєнням дигоксином. Вони в загальних рисах поділяються на категорії, специфічні для людини і рослини.

  Сприятливі фактори, пов’язані з людиною:

  • Похилий вік.
  • Наявність супутнього захворювання, як ось ниркова недостатність, ішемія міокарда, гіпотиреоз, гіпоксія і порушення електролітного складу (наприклад, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія).

  Сприятливі фактори, специфічні для рослин:

  • Вид рослини, що містить серцевий глікозид.
  • Частина, що потрапила в організм.
  • Специфіка різновиди гликозидного що становить, що міститься в рослині.
  • Концентрація серцевихглікозидів.

  Смертність зустрічається рідко, але випадки хвороби, які свідчать про смертельні випадки від олеандра, наперстянки, шквалу та інших споріднених рослин, існують. У 2015 році, незважаючи на те, що AAЦБЯ повідомила про 2 смертях з 1370 випадків, пов’язаних з глікозідосодержащімі рослинами, за той же період було зареєстровано 18 смертей з 1253 випадків впливу фармацевтичними серцевимиглікозидами

  AAЦБЯ зазначила помірно-значну захворюваність менш ніж на 2% від рослинних кардіоглікозідов. Навпаки, помірна і серйозна захворюваність спостерігалася у 48% фармацевтичних серцевихглікозидів. Частково це може відображати більш низькі концентрації біоактивних серцевихглікозидів в рослинах. Крім того, фармацевтичні впливу зазвичай найчастіше проявляється у більш старшого населення (після 60 років) і в основному через навмисний прийому всередину.

  Більшість рослинних впливів доводиться на дітей у віці до 6 років і зазвичай є ненавмисними і не пов’язані зі значною токсичністю. Більш серйозна токсичність виникає при навмисних прийомах серед підлітків і дорослих.

  Антидоти серцевихглікозидів

  Терапевтичні варіанти лікування серцевої гликозидной токсичності засновані на наступних діях:

  • Використанні фармакологічних антагоністів брадикардії.
  • Анулювання інгібування Na + -K + -АТФази.
  • Посиленому виведенні серцевихглікозидів.

  У 40% пацієнтів з тяжкою кардиотоксичностью на тлі лікування жовтим олеандром може відновитися синусовий ритм через кілька годин без спеціального лікування, але неможливо точно визначити, у кого це напевно станеться.

  Спонтанне дозвіл через гострого отруєння дигоксином рідше повідомлялося, оскільки подібні дані обмежені. Роль протиотрути для лікування хронічного отруєння дигоксином до кінця не з’ясована. Ключові антидоти представлені нижче в таблиці.

  • Два флакона (по 80 мг) відповідно до клінічної відповіді при гострому отруєнні дигоксином.
  • Один флакон (40 мг) при хронічному отруєнні дигоксином, можна повторити, якщо буде потрібно, через 1 годину.
  • 20-30 флаконів (800-1200 мг) при отруєнні гострим жовтим олеандром.

  Ключові моменти

  • Серцеві глікозиди – це препарати органічного походження, які за рахунок особливостей своєї структури можуть збільшувати силу серцевого викиду без підвищення частоти скорочень серця.
  • Найбільш широко використовується дигоксин, дигітоксин, щодо часто – строфантин, інші гликозидні препарати менш доступні широкому колу населення.
  • Терапевтичне вікно у серцевихглікозидів дуже вузьке, часом перетинається з токсичністю, саме тому вони все частіше замінюються синтетичними засобами на кшталт адреноблокаторів.
  • При визначенні симптомів передозування обов’язково проводиться лікування антидот (атропіном, анти-дигоксином Fab, изопротеренолом), хоча в деяких випадках прояввленія інтоксикації проходять самостійно.
  • У важких випадках прийом серцевих глікозидів може спровокувати розвиток енцефалопатії, інфаркту міокарда, інсульту, гострого трубчастого некрозу.

  Відео: Чому кардіологи не люблять не призначати глікозиди

  Джерело 1. Bessen HA. Therapeutic and toxic effects of digitalis: William Withering, 1785. J Emerg Med. 1986; 4(3):243-8 2. Сердечные гликозиды – Википедия – свободная энциклопедия 3. Bronstein, Alvin C.; Spyker, Daniel OiA.; Cantilena, Louis R.; Green, Jody L.; Rumack, Barry H.; Giffin, Sandra L. (2009-12-01). “”2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report””. Clinical Toxicology. 47 (10): 911–1084 4. Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. Фармакология: учебник. — 4-е изд., перераб. и доп.. — Москва: “ГЭОТАР-Медиа”, 2010. — С. 377, 423-431. — 832 с.

  4.67 avg. rating (91% score) – 3 votes – оцінок

  Схожі статті

  У кардіології існує такий термін, як серцева недостатність. Чим загрожує ця патологія важливо знати всім хворим на тяжкі серцево-судинні захворювання. Своєчасне надання медичної допомоги дозволяє полегшити стан хворого при цій патології, а в деяких випадках – попередити раптову зупинку серця.

  Міокардитичний кардіосклероз – патологія, при якій ділянки міокарда, залучені в запалення, гинуть і заміщуються на сполучну тканину. Вважається найбільш часто зустрічається формою кардіосклерозу. Більш повна назва, яке використовується в професійних медичних джерелах – постміокардітіческій кардіосклероз.

  Серед усіх серцево-судинних патологій найчастішим ускладненням інфекційних захворювань є міокардіт. Його распространенность досить складно оцінити, оскільки багато в чому залежить від захворюваності основного захворювання. Якщо при дифтерії вона складає в середньому 25%, то при ОРВИ рідко коли досягає 15%.